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黄嘌呤氧化酶抑制剂有哪些药物

    控制血尿酸水平最重要的历史性进步是第一个黄嘌呤氧化酶抑制剂――别嘌醇(Allopufi―n01)的问世。别嘌醇于1956年首次被合成,起初用于治疗急性淋巴细胞白血病,发现其没有抗癌效果,然而却意外发现其具有降低尿酸的作用,机制为选择性抑制黄嘌呤氧化酶、阻断尿酸的合成。随后在临床应用中证实别嘌呤醇可以抑制从次黄嘌呤和黄嘌呤合成尿酸,可有效地降低血尿酸及尿尿酸的水平,可缩小或消除痛风石。基于其出色的疗效和安全陛,别瞟醇被世界卫生组织(WHO)列入基本药物目录,该目录中的药物是基础医疗体系中最重要的药物。GeorgeHitehings和Gertrude Elion教授因发现包括别嘌醇在内的七种药物,而荣获1988年诺贝尔医学奖。从那个年代起,别嘌醇成为临床使用最多的降尿酸药物。目前大部分痛风及高尿酸血症治疗指南或专家共识,包括EULAR、ACR及中华医学会内分泌分会,均把别嘌醇作为降尿酸、预防痛风复发的一线药物。
    随着别嘌醇的广泛应用,临床工作者逐渐发现别嘌醇具有一系列不良反应。除了常见的皮疹、消化道不适以外,最令人担心的是其可以引起致命性的超敏反应综合征,主要表现为两种致死性的药疹:Stevens—Johnson syndrome(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TENS)。别嘌呤醇超敏反应综合征在亚洲人群相对常见。研究发现,超敏反应与HLA—B幸5801等位基因多态性有关。携带该等位基因的人群,发生别嘌醇超敏反应的风险较其他人群升高40—580倍。该基因多态性在欧洲及日本人群携带率分别为l%和0.5%,但在我国汉族人群及泰国人群中高达8%。对痛风患者筛查该位点的性价比因临床数据有限,尚不能明确。ACR指南中明确指出HLA—B:1;5801阳性患者禁用别嘌醇。目前我国一些大型医院已经开始常规检测该等位基因位点以指导临床用药。
    非布司他是别嘌醇后的新一代选择性黄嘌呤抑制剂,由日本帝人制药研发成功。它不同于别嘌醇,是通过非竞争性机制阻断酶活性中心而发挥作用。因产生于一个对临床证据非常重视的时代,非布司他应该是治疗痛风及高尿酸血症特异性药物中临床证据最多的一个,目前已完成的临床研究制剂,使用不便,且其为异种蛋白质,部分患者使用后会产生抗体,导致药效丧失。另外,产生的自身免疫复合物是否会引发自身免疫反应也尚不明确。该类药物临床应用有限,其他方面的长期安全性也有待时间检验。
 

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